[비즈한국] 22日，位于首尔衿川区的ViGenCell总部11楼V-Cell中心。透过透明玻璃观察窗，可以看到工作人员正在将细胞装入小型输液袋状的容器中进行封装。操作台上放置的正是以国内首例“尖端再生医疗法（简称尖生法）”治疗计划患者的血液为原料制成的自体血液来源抗原特异性T细胞“VT-EBV-N”。
“大家现在看到的是首位尖生法治疗对象患者的免疫细胞成品包装工序。”
随着ViGenCell GMP总部制造组长申昌爱（音）的介绍，工作人员将完成培养的细胞封入容器的情景映入眼帘。几周前，这些免疫细胞从汝矣岛圣母医院的患者体内取出，如今正准备重返患者体内。
治疗对象是治疗后达到完全缓解状态，但复发风险较高的EBV（EB病毒）阳性结外NK/T细胞淋巴瘤患者。虽然VT-EBV-N尚未获得韩国食品医药品安全处正式的药品上市许可，但它是根据今年4月获批的尖端再生医疗治疗计划进行给药的。
完全缓解是指在检查中未发现癌症迹象的状态，但不能断定癌细胞已完全消失。特别是在高复发风险人群中，体内残留的微小癌细胞可能会重新增殖导致复发。本次治疗的目标正是降低这种在完全缓解后依然存在的复发风险。
负责该治疗计划的天主教大学汝矣岛圣母医院血液内科教授全英宇（音）于14日接受《BizHankook》采访时表示：“传统的化学抗癌药像导弹一样，不仅会影响癌细胞，还会影响正常细胞，但这次的细胞治疗更像是瞄准特定目标的‘狙击手’。”
据全教授介绍，结外NK/T细胞淋巴瘤与EBV密切相关。治疗原理是从患者体内提取免疫细胞，在体外进行培养和强化，使其能够识别EBV相关抗原，然后再回输给患者，让免疫细胞主动寻找并清除EBV阳性癌细胞。
全教授表示：“这不是在工厂批量生产药物，而是利用患者自身血液进行的个性化细胞治疗。从患者体内提取免疫细胞送往ViGenCell，培养出能识别并攻击EBV特异性抗原的细胞后，再回输给患者。”
他指出，本次治疗最令人期待的效果是能够长期维持完全缓解状态。目标是通过让免疫细胞监视并清除现有治疗方法无法看到的残留EBV阳性癌细胞，从而降低复发风险。
临床二期试验也确认了其抑制复发的可能性。2年无病生存率（DFS）方面，VT-EBV-N给药组为95.0%，对照组为77.6%。在同一时期内，给药组21人中仅有1人（4.8%）出现复发或死亡，而对照组25人中有8人（32%）。在4年的长期追踪中，给药组的DFS保持在95%，而对照组为56.3%；4年总生存率（OS）分别为100%和83.8%。
基于以往的临床经验，全教授对安全性也给予了肯定。他解释称：“除了像接种流感疫苗后可能出现的轻微低烧或肌肉酸痛外，没有出现严重的异常反应。”不过，在本次尖生法治疗中，仍需在实际治疗后持续观察安全性和治疗结果。
研究成果也正接连在海外重要学术会议上发表。全教授表示：“继欧洲血液学会（EHA）、美国临床肿瘤学会（ASCO）之后，计划在12月召开的美国血液学会（ASH）上发表同一主题的成果。”
强化患者免疫细胞识别EBV的能力，监视复发风险
治疗的第一阶段始于医院。汝矣岛圣母医院于9月23日采集了尖端再生医疗治疗计划第1号患者的细胞。采用成分采集器从患者血液中获取所需的免疫细胞，并将剩余的血液成分回输给患者。在仅分离所需成分、将其余成分回输体内这一点上，其原理与血浆、血小板成分献血相似。
采集到的细胞会被送到ViGenCell GMP中心。从这里开始，开启了不同于普通药品生产的“患者个性化制造”流程。并不是患者血液一进入GMP中心就立即增加细胞数量，首先需要完成让T细胞能够识别EBV的培养过程。
据ViGenCell介绍，在分化并成熟患者血液中的抗原递呈细胞（APC）后，将含有EBV病毒抗原信息的mRNA导入其中。当mRNA在抗原递呈细胞内转化为抗原蛋白后，会将其递呈给T细胞。随后，在共同培养抗原递呈细胞和T细胞的过程中，加入细胞因子，以激活并增殖能识别EBV的T细胞。
简单来说，就是通过体外“训练”，让患者的T细胞能够识别名为“EBV”的标志，然后再增加其数量。ViGenCell相关人士解释称：“利用mRNA和抗原递呈细胞的EBV抗原递呈技术，以及EBV抗原特异性T细胞大规模培养技术是核心所在。”
每位患者单独培养，“防止交叉污染”
由于使用的是自体细胞，制造过程中最重要的原则之一就是防止不同患者的细胞混在一起。
V-Cell中心共设有7个洁净室。原材料经由独立通道消毒后进入制造区，且与废弃物清理路线完全分离。工作人员需穿戴灭菌工作服、发网、口罩和手套等进入制造设施。
申昌爱组长指着实际的制造工艺室表示：“为了防止批次间的交叉污染，绝不会在同一时间内在同一个工艺室进行两批以上的作业。作业前后都会进行清洁和消毒，培养箱也按批次分开管理。”
ViGenCell为每位患者提供专属培养箱。在同一工作场所准备制造下一位患者的细胞时，必须经过“流水线清理（Line Clearance）”程序，确认是否残留有上一批次的原料或制造相关物品。
由于患者自身的细胞即为原料，并非所有的制造都能以相同方式进行。据ViGenCell透露，曾出现过因患者细胞状态不佳而无法完成制造的案例。基于以往的制造经验，制造成功率约为95%。
V-Cell中心目前拥有7个洁净室和工艺室内的4台培养箱。申组长解释道：“一个工艺室一个月可生产约4个批次，如果设施全部满负荷运转，每年最多可生产300个批次。”公司认为，仅凭现有设施即可满足国内结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗需求。
制造环境实施24小时管理。通过空调设施维持制造室的温度和压力等，一旦出现异常，会立即向负责人发送通知。同时还配备了不间断电源设施，以确保在紧急情况下设施仍能正常运转。
从采集患者血液到回输需约两个月
ViGenCell说明，从患者细胞采集到进入GMP中心并开始制造需约一天，完成细胞培养则需要27天。培养完成后并不能立即回输给患者，因为输入的是活体细胞，必须确认是否存在污染并确保安全性。
此后，质量检验（QC）还需要28天，检验完成后发货至医院并回输给患者还需要一天左右。特别是为了确认是否存在外源性病毒和支原体等，需在一定周期内进行培养和验证。
包装完成的VT-EBV-N在零下140度以下的超低温环境下进行冷冻保存。通过质量检验后，将通过冷链物流送至汝矣岛圣母医院，公司披露的有效期为12个月。
关于首位患者的实际给药时间，医疗团队与制造商的预测存在细微差别。ViGenCell考虑到后续的质量检验和出货日程，预计在11月末到12月初之间可以给药。全教授则预测在12月末的圣诞节左右。最终日程将根据质量检验结果和患者状态等因素决定。